Анотація
Розацеа — це поширене хронічне запальне захворювання шкіри, яке найчастіше трапляється у людей зі світлою шкірою. Воно характеризується стійкою центральною еритемою обличчя та періодичною появою запальних висипань за відсутності комедонів.
Протягом останніх років з’являється дедалі більше доказів того, що розацеа пов’язана не лише зі шкірою, а й з іншими системами організму. Деякі дослідники навіть припускають, що розацеа може бути проявом системного захворювання, а не виключно локальної патології шкіри.
Одним із найвідоміших факторів, пов’язаних із загостренням розацеа, є дієтичні тригери, зокрема вживання алкоголю та гострої їжі. Водночас сучасні дослідження свідчать, що важливу роль у розвитку та перебігу деяких запальних захворювань шкіри, зокрема розацеа, відіграє стан кишкової мікробіоти.
Термін «дисбіоз кишечника» означає порушення нормального складу кишкового мікробіому, яке асоціюється з більш тяжким перебігом розацеа. Також встановлено зв’язок між розацеа, запальними захворюваннями кишечника та синдромом надлишкового бактеріального росту в тонкій кишці (SIBO).
Зв’язок між розацеа та іншими системами організму не обмежується лише шлунково-кишковим трактом. Результати досліджень типу «випадок–контроль» та обсерваційних досліджень свідчать про наявність асоціації між розацеа та серцево-судинними захворюваннями, насамперед кардіометаболічними порушеннями, спільною патогенетичною ланкою яких є хронічне запалення.
Крім того, встановлено зв’язок розацеа з низкою аутоімунних захворювань, а також із патологіями дихальної та нервово-психічної систем.
У цій статті розглядаються зазначені асоціації та обговорюється питання, чи є розацеа виключно захворюванням шкіри, чи її слід розглядати як один із проявів системного патологічного процесу.
Розацеа — це поширене хронічне запальне захворювання шкіри, яке широко трапляється серед населення західних країн, особливо у жінок зі світлою шкірою віком від 20 до 45 років.
Хоча основні клінічні прояви захворювання локалізуються переважно в центральній частині обличчя (лоб, ніс і медіальні відділи щік), останніми роками зростає інтерес до вивчення його зв’язку з іншими системами організму. Дедалі більше наукових даних свідчить про асоціацію розацеа із системними захворюваннями та супутніми патологічними станами, що виходять за межі ураження шкіри.
У зв’язку з цим виникає закономірне питання: чи є розацеа захворюванням, обмеженим лише шкірою, чи її слід розглядати як патологію із системними проявами або навіть як один із проявів більш широкого системного запального процесу?
На сьогодні точні механізми розвитку (патофізіологія) розацеа залишаються остаточно не з’ясованими. Вважається, що в основі захворювання лежить взаємодія порушеної нейросудинної регуляції та дисфункції імунної системи, насамперед її вродженої ланки.
У пацієнтів із розацеа часто виявляють підвищений рівень кателіцидинів — антимікробних пептидів, які синтезуються лейкоцитами та епітеліальними клітинами. Крім того, для захворювання характерні:
- підвищена активність калікреїну-5 (KLK5);
- збільшення рівня матриксних металопротеїназ (MMP-2 та MMP-9);
- посилена інфільтрація тканин опасистими (тучними) клітинами.
Відомо, що калікреїн-5 розщеплює антимікробний пептид кателіцидин до його біологічно активної форми LL-37, яка має виражені прозапальні та проангіогенні властивості, тобто стимулює утворення нових кровоносних судин. Саме ці процеси відіграють важливу роль у розвитку запалення, стійкої еритеми та судинних змін, характерних для розацеа.
Цікаво, що підвищену експресію кателіцидину також виявляють у слизовій оболонці товстої кишки у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника. Це є одним із прикладів потенційного взаємозв’язку між станом шкіри та шлунково-кишкового тракту, який у сучасній медицині часто називають «віссю кишечник – шкіра» (gut–skin axis).
Розвиваючи цю концепцію, варто зазначити, що термін «вісь кишечник – мозок – шкіра» (gut–brain–skin axis) уже тривалий час використовується в медичній літературі. Він описує взаємозв’язок між запальними захворюваннями шкіри, стресом та патологією шлунково-кишкового тракту.
Останніми роками поглиблене вивчення цих механізмів дозволило краще зрозуміти природу розацеа та її системні взаємозв’язки, що виходять за межі шкіри.
Результати кількох великих обсерваційних досліджень типу «випадок–контроль» продемонстрували асоціацію між розацеа та низкою системних захворювань, зокрема:
- патологією шлунково-кишкового тракту;
- серцево-судинними захворюваннями;
- захворюваннями дихальної системи;
- аутоімунними хворобами;
- неврологічними розладами.
Водночас хронічне запалення є спільною патогенетичною ланкою як для розацеа, так і для багатьох супутніх системних захворювань, особливо кардіометаболічних.
Крім того, результати повногеномних досліджень асоціацій (Genome-Wide Association Studies, GWAS) виявили генетичні локуси, пов’язані з розвитком розацеа, які також асоціюються з низкою аутоімунних захворювань, зокрема цукровим діабетом, целіакією та ревматоїдним артритом. Це свідчить про можливу наявність спільних генетичних механізмів розвитку цих патологій.
Рисунок 3 (A) до і (B) після того, як стан пацієнта значно покращився після модифікації дієти і лікування кишківника.
Розацеа і здоров’я кишківника
Асоціативні дослідження, що вивчають зв’язок розацеа із шлунково-кишковою системою, продемонстрували взаємозв’язок із запальними захворюваннями кишківника та надмірним ростом кишкових бактерій (як H. pylori, так і надлишковим бактеріальним ростом у тонкій кишці).
Мікросередовище кишківника дедалі частіше пов’язують із запальними процесами шкіри, при цьому дисбіоз кишківника (зміна гармонійного складу кишкового мікробіому) відіграє важливу роль у роботі імунної системи, а також у регуляції запальних сигналів, які можуть проявлятися на шкірі обличчя.
Цей взаємозв’язок може реалізовуватися або через опосередкування запалення за участю цитокінів та інших медіаторів запального процесу, або через порушення слизового бар’єра кишківника, яке часто називають «синдромом дірявого кишківника».
Дисбіоз кишківника — це порушення балансу мікробіоти, на яке впливає безліч факторів, зокрема вік, харчування, стрес і застосування антибіотиків (у протимікробних дозах).
Запалення кишківника та дисбіоз кишківника активують калікреїн-кінінову систему плазми, яка має прозапальну дію при розацеа та вважається ключовим етапом її запального каскаду. Це призводить до збільшення кількості прозапальних речовин, що циркулюють у кровотоці.
Контроль гармонійного мікробного середовища кишківника, а також регуляція запальних процесів, своєю чергою, можуть позитивно впливати на контроль симптомів розацеа та дедалі частіше визнаються частиною комплексного лікування цього захворювання.
Вплив на перебіг розацеа може здійснюватися за допомогою низки підходів, таких як корекція харчування, застосування пробіотиків, а також виявлення та ерадикація потенційно патогенних мікроорганізмів, таких як H. pylori, і лікування надлишкового бактеріального росту в тонкій кишці.
У клінічній практиці це може бути додатковим підходом до лікування пацієнтів із розацеа, особливо тих, у кого наявні симптоми з боку шлунково-кишкового тракту. У таких випадках, коли можливе запалення кишківника або надлишковий бактеріальний ріст, ерадикація бактерій та контроль запального процесу можуть сприяти покращенню перебігу захворювання.
Саме тому важливо, щоб пацієнтів із розацеа ретельно опитували та обстежували щодо наявності будь-яких шлунково-кишкових симптомів, які можуть бути пов’язані з проявами розацеа або сприяти їх виникненню.
Мікробіом шкіри
Також дедалі частіше визнається, що мікробіом шкіри відіграє важливу роль у розвитку деяких запальних захворювань шкіри, зокрема розацеа.
Мікробіом шкіри — це різноманітна мікробна популяція, унікальна для кожної людини, яка складається з бактерій, вірусів, грибів і кліщів. Деякі з них є постійними мешканцями шкіри та виконують функцію симбіонтів, тоді як інші можуть бути тимчасовими колонізаторами та часто мають патогенні властивості.
Досягнення в галузі досліджень геномного секвенування, на відміну від застарілих методів, заснованих на культивуванні мікроорганізмів, дозволили значно краще зрозуміти склад і структуру мікробіому шкіри людини.
Мікробіом шкіри є дуже чутливим середовищем, на яке впливає низка факторів, зокрема:
- кислотність шкіри (рН);
- температура;
- склад ліпідів шкіри;
- рівень вологості;
- стрес;
- забруднення навколишнього середовища;
- зневоднення;
- локальні зміни стану шкіри, такі як сухість або підвищена вологість.
Усі ці фактори можуть порушувати гармонію та склад крихкого балансу мікробіому, що в окремих випадках призводить до формування прозапального стану, який може проявлятися розвитком запальних захворювань шкіри, зокрема атопічного дерматиту.
При розацеа наявність кліща Demodex folliculorum та бактерій Bacillus oleronius, які він переносить, спричиняє прозапальний стан через активацію толл-подібних рецепторів розпізнавання образів 2 типу (TLR-2), які експресуються на кератиноцитах і дендритних клітинах.
Це також супроводжується підвищенням рівня інтерлейкіну-8 (IL-8) та TNF-α, що призводить до подальшої активації запальних шляхів, залучених у формування клінічних проявів розацеа.
Цей взаємозв’язок додатково підтверджується спостереженнями щодо покращення симптомів розацеа при застосуванні протипаразитарних препаратів (спрямованих проти кліщів) та антибіотиків тетрациклінового ряду (переважно спрямованих проти Bacillus oleronius). У результаті зменшується запалення та відбувається контроль симптомів завдяки меншій активації TLR-2.
TLR-2 також додатково активуються під впливом стресу та ультрафіолетового випромінювання. Останнє сприяє підвищенню продукції антимікробного пептиду кателіцидину, переважно опосередковано через утворення вітаміну D3 під дією УФ-випромінювання.
Це може частково пояснювати нижчу поширеність розацеа серед людей із темнішими фототипами шкіри, у яких, як правило, спостерігаються нижчі рівні вітаміну D3, що призводить до меншої кількості кателіцидину, індукованого ультрафіолетом, і, відповідно, менш вираженої запальної реакції при розацеа.
Таким чином, дедалі більше визнається, що підтримання здорового, різноманітного та збалансованого мікробіому шкіри має важливе значення для контролю різних запальних захворювань шкіри, зокрема розацеа.
Хронічне запалення
Хронічне запалення при розацеа також пов’язують із кардіометаболічними ризиками. Дослідження типу «випадок–контроль» продемонстрували асоціацію розацеа з підвищеною частотою розвитку артеріальної гіпертензії, дисліпідемії, ожиріння та підвищеного рівня глюкози натще.
Як у пацієнтів із розацеа, так і у пацієнтів із дисліпідемією виявляють знижений рівень захисного антиоксиданту, пов’язаного з ліпопротеїнами високої щільності, — параоксонази-1 (PON-1), а також відносно підвищений базовий рівень запального маркера С-реактивного білка (СРБ), який часто спостерігається при більшості кардіометаболічних захворювань.
Цікаво, що у активних курців спостерігається певний захисний ефект щодо симптомів розацеа, можливо, через судинозвужувальний вплив куріння. Водночас у колишніх курців відзначалося погіршення симптомів розацеа, що, ймовірно, може бути пов’язано з судинорозширювальним ефектом після припинення куріння.
На сьогодні залишається незрозумілим, чи може суворий контроль усіх кардіометаболічних факторів ризику та супутніх захворювань позитивно впливати на тяжкість перебігу та вираженість симптомів розацеа. Проте такий взаємозв’язок спостерігається дедалі частіше, тому лікарям варто враховувати його у пацієнтів із тяжкою або резистентною до лікування розацеа.
Добре відомо, що пацієнти з неконтрольованою артеріальною гіпертензією можуть мати менш виражену відповідь судин на лазерне лікування та вищу частоту рецидивів.
Таким чином, з’ясування наявності артеріальної гіпертензії в анамнезі може мати прогностичне значення під час проведення лазерного лікування судинних проявів розацеа.
Стрес і психічне благополуччя
Нейропсихіатричні асоціації з розацеа пов’язані з депресією, тривожними розладами, мігренню та хворобою Паркінсона.
Як зазначалося раніше, стрес може погіршувати перебіг розацеа через запалення, опосередковане стресовими механізмами, а також через зміни мікробіому кишківника (що призводять до дисбіозу кишківника), що пояснюється концепцією «осі кишківник–мозок–шкіра».
Подальші дослідження взаємозв’язку між розацеа та різними іншими системними станами тривають.
Невеликі одноцентрові дослідження продемонстрували можливий зв’язок між антитілами до щитоподібної залози, гіпотиреозом та розацеа, однак ці результати потребують підтвердження у масштабніших проспективних дослідженнях.
По темі: Розацеа: сучасні уявлення про патогенез і косметологічні методи лікування
Висновок
Думка про те, що розацеа є захворюванням, обмеженим лише шкірою, і тому лікування має бути зосереджене виключно на шкірі, є дещо спрощеною та неповною.
Бажаним є цілісний підхід до лікування, який має включати ретельний збір анамнезу щодо можливих системних асоціацій, зокрема ознак хронічного запалення та дисбіозу кишківника.
Дедалі більше наукових даних пов’язують розацеа з ширшим системним станом хронічного запалення, а її взаємозв’язки, зокрема зі шлунково-кишковою та серцево-судинною системами, можуть потребувати корекції підходів до ведення та лікування пацієнтів із розацеа, особливо за наявності системних симптомів.
Лікарі повинні враховувати системні асоціації та супутні захворювання при розацеа і розглядати їх як важливу складову комплексного підходу до лікування цього захворювання.